Melanoma y BRAF

El melanoma representa el 4% de los cánceres de incidentes y su tasa de mortalidad aumenta. La escisión quirúrgica sigue siendo el tratamiento de elección para la enfermedad temprana y la terapia adyuvante con Interferón Alfa ha demostrado beneficios en algunos casos en las etapas II y III. Sin embargo, el melanoma avanzado es una enfermedad agresiva para la que existen pocas terapias, y que augura un mal pronóstico.

Melanoma y BRAF

La Food and Drug Administration (FDA) aprobó previamente la interleucina-2 y la dacarbazina en este contexto; En ensayos clínicos, cada uno tenía tasas de respuesta del 10-20% y tampoco mostraron un beneficio de supervivencia global. Más recientemente, el ipilimumab (Yervoy), un anticuerpo totalmente humanizado que se une a los linfocitos T citotóxicos asociado al antígeno 4 (CTLA-4) y que sostiene un ataque inmunológico sobre las células neoplásicas, fue aprobado por la FDA para su uso en el tratamiento del cáncer metastásico. La aprobación se basa en un estudio aleatorizado que demuestra que el ipilimumab mejora la tasa de supervivencia de 6 meses a 10 meses, en comparación con una vacuna experimental. Este avance prometido por el nuevo tratamiento es eficaz para lo que antes era una enfermedad resistente al tratamiento y hay más investigación en marcha para investigar otras vías moleculares que pueden tenerse en cuenta para producir más resultados significativos.

BRAF es un gen humano que produce una protéina llamada B-Raf. Este gen también se conoce como un proto-oncogén B-Raf y v-Raf sarcoma murino oncogén viral homólogo B. Un proto-oncogén es un gen normal que puede convertirse en un oncogén debido a mutaciones o aumento de la expresión. La proteína resultante puede ser denominada como oncoproteína. Los proto-oncogenes codifican las proteínas que ayudan a regular el crecimiento y la diferenciación celular. Los proto-oncogenes están a menudo involucrados en la transducción de señales y la ejecución de señales mitogénicas, generalmente a través de sus productos proteicos.

La proteína es conocida más formalmente como proteína serina/treonina quinasa B-Raf. La proteína B-Raf está involucrada en el envío de señales dentro de las células, que están involucradas en el crecimiento de las células. Esta proteína puede desarrollar algunos cánceres humanos y causar defectos de nacimiento heredados.

Se han desarrollado medicamentos para tratar los cánceres impulsados por mutaciones de BRAF. Dos de estos medicamentos, son el vemurafenib y el dabrafenib que están aprobados por la FDA para el tratamiento de la fase tardía de melanoma. Tanto el vemurafenib como el dabrafenib son inhibidores de la quinasa BRAF. El Trametinib también está aprobado por la FDA.

Aproximadamente el 40-60% de los melanomas contienen una mutación en el gen BRAF que conduce a la activación constitutiva de la señalización corriente en la vía de la quinasa MAP. En el 80-90% de estos casos, la activación de la mutación consiste en la sustitución del ácido glutámico por valina en el aminoácido 600 (V600E).

Inhibidores de BRAF

Vemurafenib

El Vemurafenib es una pequeña molécula disponible por vía oral, inhibidor selectivo de la quinasa BRAF que fue aprobado por la FDA en 2011 para pacientes con melanoma no resecable o metastásico que daban positivo en la mutación BRAF V600E.

El tratamiento con vemurafenib ha demostrado que los inhibidores de BRAF pueden mejorar en lugar de regular a la baja la vía MAPK en las células tumorales de tipo salvaje y las mutaciones BRAF.

Dabrafenib

El Dabrafenib es una pequeña molécula disponible por vía oral, inhibidor selectivo de la quinasa BRAF que fue aprobado por la FDA en 2013 para los pacientes con melanoma no resecable o metastásico que daban positivo para la mutación BRAF V600E detectada por una prueba aprobada por la FDA. El Dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de melanomas BRAF de tipo salvaje, como los experimentos in vitro que sugieren que puede haber una estimulación paradójica de señalización MAPK que resulta en la promoción tumoral.

Inhibidores de MEK

Trametinib

El Trametinib es una molécula pequeña disponible por vía oral, inhibidor selectivo de la MEK1 y MEK2. Las proteínas BRAF activan las proteínas MEK1 y MEK2, que a su vez, activan las quinasas MAP. Los datos preclínicos sugieren que los inhibidores de MEK pueden restringir el crecimiento e inducir la muerte celular de algunos tumores de melanoma humano BRAF mutado. La BRAF activa proteínas MEK1 y MEK2, que, a su vez, activan MAPK.

En 2013, el trametinib fue aprobado por la FDA para pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o K, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA.

Combinación de terapias con inhibidores de la transducción de señales

La resistencia a los inhibidores de BRAF, en pacientes con mutaciones de BRAF V600, puede estar asociada con la reactivación de la vía MAPK. Las combinaciones de inhibidores de transducción de señales bloquean sitios diferentes en la misma vía o sitios en múltiples vías. Ésta es un área activa de investigación.

Inhibidores BRAF para tratar el melanoma

BRAF en el melanoma metastásico

Los cánceres humanos surgen a través de un proceso de varias etapas, a menudo impulsados por mutaciones genéticas que estimulan la proliferación de células tumorales y la supervivencia celular. Muchas de estas mutaciones activantes están restringidas a determinados linajes de células y por lo tanto están vinculadas a determinados tipos de cáncer. Un ejemplo de esto se ve en el melanoma con BRAF, una proteína quinasa de la vía activada por mitógenos de proteínas quinasa (MAPK), que normalmente regulan el crecimiento celular, la proliferación, y diferenciación.

El melanoma es una enfermedad genética compleja, y las múltiples alteraciones genéticas desempeñan un papel durante la progresión de la enfermedad. La desregulación de la señalización BRAF ha demostrado ser uno de estos controladores clave de la enfermedad. En 2002, Davies et al informó que BRAF mutaba en aproximadamente el 8% de los tumores humanos, con mayor frecuencia en el melanoma donde se observaba la mutación BRAF V600 en aproximadamente el 50% de los tumores. Las mutaciones en BRAF V600E pueden causar que la proteína sea oncogénica. En estudios preclínicos, la señalización oncogénica BRAF es el resultado de esta mutación y puede conducir a un aumento y a la proliferación celular sin control y la resistencia a la apoptosis (muerte celular programada).

Desde el descubrimiento de las mutaciones BRAFV600E en el melanoma en el año 2002, los científicos y los médicos han aprendido mucho sobre el papel del BRAFV600E mutado, pero muchas preguntas siguen sin respuesta y la investigación está en curso. El rápido aumento de la incidencia de melanoma, junto con su naturaleza metastásica altamente agresiva y las opciones actuales de tratamiento limitadas, hacen que sea un área activa de investigación.

El melanoma metastásico es una enfermedad que progresa rápidamente con una media de supervivencia global de 8 meses y una tasa de supervivencia a 1 año del 25%. Las terapias actuales incluyen la quimioterapia, la radioterapia y la inmunoterapia.